quinta-feira, setembro 06, 2018

Vitamina D e cancro colo-rectal

Vitamina D e cancro colo-rectal

As concentrações séricas de vitamina D influenciam no risco de desenvolvimento de cancro colo-rectal.
Estudos recentes efectuados nos Estados Unidos, verificaram que doentes com concentrações insuficientes de vitamina D ( 20 – 29 ng/ml ) apresentam um risco de 31% de aparecimento de cancro colo-rectal. Os mesmos estudos verificaram que concentrações de vitamina D acima de 30 ng/ml levam a uma redução de 22% do risco de cancro colo-rectal. Observou-se também que a protecção contra o risco de cancro colo-rectal não sofre um aumento paralelo ao aumento da concentração sérica de 25-OH-vitamina D acima de determinada concentração, sendo essa protecção semelhante qualquer que seja o nível da 25-OH-vitamina D.

Vitamina D e cancro da mama

Vitamina D e cancro da mama

Foi verificado que concentrações séricas de vitamina D cursam inversamente com o risco de cancro mamário.
Foi determinado que o nível sérico de 25-OH-vitamina D mais protector do risco de cancro mamário era de 60 ng/ml, substancialmente superior ao nível sérico considerado como suficiente que é de 30-36 ng/ml e mais adequado a evitar problemas cardiovasculares.
A incidência de cancro mamário em mulheres com concentrações séricas de 25-OH-vitamina D de 60 ng/ml, ou superiores, era de 82% inferior ao que apresentam mulheres com a concentração de 20 ng/ml de 25-OH-vitamina D.

Viagra e vacina contra a gripe na prevenção de metástases cancerígenas

Viagra e vacina contra a gripe na prevenção de metástases cancerígenas

Metástases tumorais podem ser prevenidas após cirúrgia de remoção tumoral através da associação de viagra com vacina contra a gripe.
Esta associação de viagra e vacina contra a gripe é eficaz no combate à metastização por oferecer um fortalecimento do sistema imunitário do doente, havendo uma redução de cerca de 90% das metástases.
A cirúrgia do cancro pode tornar o sistema imunitário mais fraco e assim tornar mais fácil a metastização tumoral.
A cirúrgia ao cancro enfraquece o sistema imunitário por alterar a função das células NK, responsáveis pela exterminação das células metastáticas.
Foi verificado que viagra combate o enfraquecimento das células NK e a vacina contra a gripe dá uma maior força àquelas células.
Este estudo aponta para a associação entre viagra e vacina contra a gripe como sendo uma estratégia de resolução de problemas do sistema imunitário secundárias à cirúrgia.

Probióticos no combate à osteoporose

Probióticos no combate à osteoporose

Estudos demonstraram a capacidade de probióticos protegerem os ossos da osteoporose.
Lactobacillus reuteri foi verificado ter capacidade protectora dos ossos serem atingidos por osteoporose. Num estudo levado a cabo, onde foi comparado a ingestão de Lactobacillus reuteri versus placebo , foi verificado que o grupo a quem foi suplementado o probiótico tinha perdido cerca de metade da massa óssea comparativamente com o grupo a quem foi dado placebo.
Concluiu-se que os probióticos, e nomeadamente Lactobacillus reuteri, podem ser uma forma eficaz e segura da prevenção do desencadear da osteoporose

Omega 3 e doença cardíaca coronária

Omega 3 e doença cardíaca coronária

Metanálises realizadas para estabelecer relação entre a suplementação de omega 3 e doença cardíaca coronária não conseguiram revelar haver associação estatisticamente significativa na prevenção de coronariopatia e aquela suplementação.

Mutualismo no combate a infecções por bactérias multirresistentes

Mutualismo no combate a infecções por bactérias multirresistentes

Mutualismo é o fenómeno que consiste numa relação benéfica entre hospedeiro e bactérias. Foi estudada a hipótese de combate a infecções por microrganismos multirresistentes, utilizando o mutualismo.
Relação ligeiramente parasitária se desenvolve entre hospedeiro e bactéria com a finalidade de se tornar mutuamente benéfica.

Associação entre DII e risco aumentado de doença de Parkinson

Associação entre DII e risco aumentado de doença de Parkinson

Esta associação entre DII e doença de Parkinson baseia-se na teoria do eixo intestino-cérebro, segundo a qual o SNC é afectado por tudo o que entra no tracto gastro-intestinal.
Foi observado haver um aumento de 22% de risco de doença de Parkinson nos doentes com DII comparativamente com os indivíduos não sofrendo de DII. Este aumento de risco não é influenciado pelo sexo, idade na altura do diagnóstico ou tempo de follow-up. O risco de desenvolvimento de doença de Parkinson é ligeiramente maior na colite ulcerosa do que na doença de Crohn.

Aspirina e risco de melanoma nos humanos

Aspirina e risco de melanoma nos homens

Estudo relacionou a toma diária de aspirina e um aumento de risco para cerca do dobro de surgimento de melanoma em homens. Este aumento de risco não foi verificado acontecer nas mulheres.

É conhecida a capacidade redutora de risco de certos cancros, nomeadamente cólon, próstata e gástrico, ao contrário do que se verifica com o melanoma que apresenta um aumento de risco

DNA mitocondrial ( mtDNA ) e DII

DNA mitocondrial ( mtDNA ) e DII

Foi descoberta uma molécula química chave associada ao desencadear de crises de doença inflamatória intestinal, doença esta que afecta cerca de 5 milhôes de pessoas a nível global e cerca de 20000 em Portugal.
Foram encontrados minúsculos fragmentos de DNA no sangue dos doentes com DII, substância esta não encontrada em pessoas que não sofrem daquela patologia.
O mtDNA ( DNA mitocondrial ) encontra-se nas mitocôndrias. Quando, em pessoas saudáveis, há alguma lesão das mitocôndrias, o mtDNA sofre reciclagem e é expelido do organismo em segurança. Este processo, em pessoas sofrendo de DII, é deficiente e o mtDNA danificado passa do intestino patológico para a corrente sanguínea, o que provoca uma resposta inflamatória no sistema imunológico que age como o o faz numa infecção, sendo que esta inflamação causa lesão dos tecidos saudáveis, sendo a causa da sintomatologia que se verifica na DII.
Verificou-se que estados mais severos de DII cursam com níveis mais elevados de mtDNA e isto sugere que esta molécula pode ser um marcador da monitorização de progresso da doença inflamatória intestinal e pensa-se que o bloqueio do mtDNA possa levar a tratamento que previne as crises da DII.

sábado, junho 02, 2018

Leucemia Promielocítica Aguda

Leucemia Promielocítica Aguda
LMA M3



A LMA M3 ou leucemia promielocítica aguda é uma leucemia que se caracteriza por alterações genéticas que envolvem o gene do Receptor α do Ácido Retinóico ( RARA ) e que se caracteriza por acumulação de promielócitos leucémicos na medula óssea e sangue periférico acompanhando-se de coagulopatia de consumo, que actualmente é a principal causa de mortalidade e morbilidade destes doentes..
Na maioria dos casos de LMA M3, há uma fusão do gene PML, do cromossoma 15, com o gene RARA , do cromossoma 17. Outras alterações cromossómicas são verificadas, mas muito mais raramente.
A fusão PML-RARA origina um mRNA que leva à síntese de uma proteína quimérica comprometedora da diferenciação celular granulocítica, no estado de promielócito. Esta proteína quimérica resultante é altamente sensível ao ácido transretinóico ( ATRA ) com consequente reinício de diferenciação celular. Devido a esta alta sensibilidade à terapêutica, a LMA M3 se tornou uma leucemia com quase total cura após tratamento correcto ( quase 99% de cura ). A mortalidade existente nestes doentes, quase na totalidade, se verifica nos primeiros 30 dias de doença por complicações hemorrágicas graves de órgãos vitais ( cérebro, pulmões e tracto digestivo ) ou por quadros trombóticos ou pelo síndrome da diferenciação.


A terapêutica deve ser iniciada logo que haja suspeita e ainda antes de ser confirmado o diagnóstico, por biologia molecular ou citogenética.

As leucemias agudas caracterizam-se pela presença de células hematopoiéticas primitivas – blastos – com progressão clínica rápida; contrastam assim com as leucemias crónicas em que as células se apresentam em estadios de maturação mais tardios, sendo assim mais semelhantes às células saudáveis e que preservam as suas funções fisiológicas e com um quadro clínico prolongado. Na leucemia aguda apresenta-se uma insuficiência da medula óssea por acumulação de blastos e ocorrendo infiltração de órgãos como baço, fígado, gânglios linfáticos, cérebro, meninges, pele e testículos.

A LMA M3 ou promielocítica é responsável por 10-15% de todas as leucemias mielóides agudas e resulta de translocação recíproca que fenotipicamente se apresenta por infiltração leucémica da medula óssea por promielócitos displásicos e concomitante coagulopatia grave e potencialmente fatal.


Leucemia mielóide aguda, segundo as normas da OMS, caracteriza-se pela presença de pelo menos 20% de blastos no sangue periférico ou medula óssea. No entanto, na presença de algumas anomalias genéticas específicas, pode-se fazer o diagnóstico de LMA com um valor percentual de blastos inferior a 20 no sangue periférico e medula óssea.


A LMA M3 apresenta infiltração medular por promielócitos displásicos com granulação abundante e bastonetes de Auer; frequentemente a coloração citoquímica. por mieloperoxidase e por Negro do Sudão é positiva. A variante LMA M3v, que corresponde a cerca de 20% das M3, é caracterizada por microgranulação e é mais frequentemente acompanhada por leucocitose com expressão CD2. A LMA M3 identifica-se pela alteração t(15;17)(q22;q21) apesar de existirem outras alterações citogenéticas mais raras, responsáveis por cerca de 2% dos casos de M3, sendo que a t(15;17) responde por 98% dos casos.


A LMA M3 é uma doença que resulta da translocação do gene do Receptor α do Ácido Retinóico ( RARA ) do braço longo do cromossoma 17, com o gene PML do braço longo do cromossoma 15, e que resulta numa formação de genes quiméricos e oncoproteínas de fusão. Outras translocações foram descobertas, sendo que todas envolvem o RARA, pelo que se concluiu que o rearranjo cromossómico envolvendo o gene RARA constitui a base da patogenia da leucemia a promielócitos. Apenas existe, conhecida, uma excepção a esta regra, sendo a leucemia a promielócitos que se associa à fusão NUP98/RARγ ( e não RARA ).
Os genes RARA e PML respondem por 98% dos casos de LMA M3. Nos restantes 2% os genes parceiros mais estudados são PLZF ( promyelocitic leukemia zinc finger ), NPM ( nucleophosmin ), NUMA ( nuclear mitotic apparatus ) e STAT5B que originam as nucleoproteínas de fusão denominadas no seu conjunto por X-RARA. Mais raramente o gene RARA se emparelha com outros genes originando a LMA M3.

Os retinóides são derivados da vitamina A, metabolitos activos dietéticos necessários ao organismo e essenciais ao desenvolvimento, proliferação e diferenciação celulares. O ácido 9-cis-retinóico e o ATRA ( ácido trans-retinóico ), produtos do metabolismo da vitamina A, têm uma função importante no processo de diferenciação mielóide por estimularem a granulopoiese. Duas classes de receptores proteicos nucleares são activadas, nomeadamente o receptor do ácido retinóico e os receptores X do ácido retinóico ( RAR e RXR ). Os retinóides actuam dependendo destes receptores intracelulares que existem em formas diversas e distribuídos por padrões característicos de cada tecido. Lembrar que o receptor da vitamina D ( VDR ) se associa ao RAR ou ao RXR para se ligar ao DNA no elemento responsivo do DNA.
A isoforma RARA é a mais importante para a granulopoiese, conseguindo dimerizar com o RXR na presença de concentração fisiológica de ATRA formando o complexo RARA/RXR com capacidade para activar ou reprimir a transcripção genética do gene alvo.

RARA consiste de um factor de transcripção que permite que o ácido retinóico se ligue a nível nuclear e que é activado por ATRA ou 9-cis-retinóico ao contrário deRXR apenas activado por 9-cis-retinóico e não por ATRA. Esta particularidade é de extrema importância pois que ATRA em doses suprafisiológicas se comporta como um gatilho com a capacidade de reinduzir a diferenciação dos promielócitos leucémicos.



A interacção RARA com RXR possibilita que complexos correpressores ( CoR ) e complexos coactivadores ( CoA ) a nível da cromatina sejam recrutados por forma a que a transcripção diferencial dos genes alvo seja regulada.
Na ausência do ligando, RARA está emparelhado a CoR; em presença de concentrações fisiológicas de ácido retinóico os complexos nucleares CoR ficam impedidos de se ligarem ao complexo RARA-RXR e assim fica favorecido o recrutamento de CoA com enzimas histona acetiltransferases, o que resulta numa hiperacetilação das histonas presentes nos elementos sensíveis ao ácido retinóico ( RARE ), com remodelação da cromatina e activação de transcripção dos genes.

A oncoproteina clássica resultante da fusão que envolve os genes PML e RARA na LMA M3 é fruto da translocação recíproca t(15;17)(q22;q21). Esta anormalidade genética resulta na formação de 2 genes híbridos: PML-RARA, localizado no derivativo do cromosoma 15, e RARA-PML, no derivativo do cromossoma 17. A transcripção da fusão PML-RARA é detectada em todos os casos com a translocação t(15;17) enquanto que a fusão recíproca RARA-PML apenas se encontra em 10-20% dos doentes.


Doentes em remissão completa a longo prazo podem expressar a transcripção do gene RARA-PML na ausência de PML-RARA, o que sugere ser a fusão PML-RARA a que possui a principal intervenção na leucemogénese da LPA.
O gene PML tem acção na supressão do crescimento celular e na regulação da apoptose, sendo que a proteína com propriedade de supressão tumoral codificada por este gene potencia a acção da p53 perante danos do DNA ou da transformação oncogénica.
A acetilação da p53 dá-se na presença de corpos nucleares ( PML-NB ) do gene PML e do coactivador histona acetiltransferase CBP, resultando na activação da transcripção. Este processo, fisiológico normal, pode sofrer antagonismo pela fusão PML-RARA pois para haver a acetilação do p53 é necessária a presença de PML-NB correctamente funcional. Assim, o bloqueio funcional de p53 na MLA M3 explica o facto de nesta patologia o p53 raramente ter mutações.



A proteína PML-RARA é duplamente negativa, comprometendo tanto o gene PML como o gene RARA, impedindo a activação dos genes envolvidos na diferenciação mielóide. Esta oncoproteína PML-RARA leva ao sequestro do RXR e dos cofactores de RARA, com inibição da função do RARA.
Também a proteína PML-RARA tem grande capacidade de ligação a muitos enzimas epigenéticos, como as desacetilases das histonas ( HDAC ), DNMT´s, histonas metiltransferases e proteínas ligadoras de domínio metil, o que leva à condensação da cromatina com repressão de transcripção havendo, desta forma, recrutamento elevado de CoR que dessensibilizam a PML-RARA em concentrações fisiológicas de ácido retinóico com silenciamento do gene alvo de RARA e bloqueio da diferenciação celular em estado promielócito.




Clínica

A sintomatologia de LPA é, no essencial, idêntica à das outras LMA, descrevendo-se fadiga, fraqueza e dispneia secundárias à anemia, contusões fáceis e hemorragias secundárias à trombocitopenia ou coagulopatias, febre e maior susceptibilidade a infecções devido à leucopenia.
Pancitopenia é frequente, aparecendo no entanto em 10-30% das situações uma leucocitose.


Coagulopatia é potencialmente fatal e constitui a situação mais perigosa para a vida do doente. Hemorragia de órgãos importantes, nomeadamente cérebro, pulmões e tracto gastrointestinal, podem ocorrer.
A causa de morte mais frequente nestes doentes é a hemorragia seguindo-se as infecções e o síndrome de diferenciação.

A coagulopatia presente é ocasionada de forma directa ou indirecta pelas células leucémicas, através da expressão dos indutores da coagulação e da fibrinólise, bem como pelo aumento das citoquinas e proteases. O quadro clínico é agravado pela trombocitopenia secundária a um comprometimento da produção plaquetária secundária à infiltração medular e também ao excessivo consumo periférico. Eventos trombóticos acontecem também.
Verifica-se que a coagulopatia é resultante do dano no endotélio e hipercoaguabilidade. O sistema fibrinolítico é um terceiro factor interferente na existência da coagulopatia. Verifica-se ainda um aumento dos marcadores da coagulação ou de fibrinólise. Consumo plaquetário, consumo de factores da coagulação, hipoperfusão tecidual e hemorragia verificam-se.

As células intervenientes nesta patologia, promielócitos leucémicos, expressam 2 procoagulantes, nomeadamente factor tecidual ( FT ) e procoagulante cancerígeno ( PC ), sendo que o FT tem o papel major como procoagulante no processo de iniciação da coagulação ao conjugar-se com o factor VII, activando-o, e posteriormente activando o factor X. O PC activa o factor X directamente. A activação do FT é desencadeada pela exteriorização dos fosfolípidos de membrana, o que pode explicar o maior potencial trombogéneo das células apoptóticas, sendo desta forma o estado de hipercoaguabilidade mais evidente em apoptose dos promielócitos leucémicos, seja em estado de proliferação leucémica activa ou em tratamento com ATRA, ATO e quimioterapia.



Em paralelo à hipercoaguabilidade, apresenta-se um estado de hiperfibrinólise que, ao contrário do que sucede na CID, onde esta hiperfibrinólise é devida à coagulação intravascular, na LPA jogam papel importante factores primários adicionais contribuintes para o estado de hiperfibrinólise. Um destes factores major é a hiperexpressão da anexina A2 ( receptor de superfície do plasminogéneo e do tPA ) e da uPA pelos promielócitos leucémicos. Também a plasmina e o activador do plasminogéneo se apresentam hiperexpressados e simultaneamente há uma diminuição dos valores de α2-antiplasmina, inibidor do activador do plasminogéneo tipo 1 ( que se encontra elevado se predominar o quadro tromboembólico ) e do inibidor da fibrinólise activável pela trombina ( TAFI ).
Também a proteína S100A, proteína de superfície inibidora do plasminogéneo, se encontra hiperexpressada nos promielócitos e liga-se ao plasminogéneo e a tPA estimulando a activação do plasminogéneo
Com uma marcada expressão de anexina A2 nos promielócitos, a actividade fibrinolítica aumentada é proporcional à proliferação leucémica. As complicações hemorrágicas nestes doentes são correlacionadas com a contagem inaugural dos leucócitos e não com os parâmetros hemostáticos. Dado a anorexina A2 se expressar mais nas células endoteliais da microvasculatura cerebral, isto explica a maior frquência de hemorragia intracraneana na LMA M3.
As citoquinas inflamatórias apresentam potencial procoagulante. A IL-1 apresenta-se em células leucémicas não linfoblásticas agudas, incluindo a LPA. O FT é regulado pela IL-1 e α-TNF nos monócitos e células endoteliais. O α-TNF também tem acção na apoptose celular ( notar que o FT é activado pela exteriorização dos fosfolípidos da membrana, o que justifica o maior potencial trombogénico das células apoptóticas ).
A elastase, uma protease granulocítica, é abundantemente produzida pelos promielócitos da LPA actuando na clivagem de fibrinigéneo e degradação dos inibidores fibrinolíticos levando à hiperfibrinólise. Micropartículas, habitualmente associadas a fenómenos tromboembólicos, também jogam papel importante na coagulopatia da LPA.
Ao contrário do que sucede na CID, na coagulopatia da LPA os níveis da Proteína C, Proteína S e AT III são preservados.



A mortalidade precoce, registada nos primeiros 30 dias da doença é actualmente a principal causa de falência terapêutica e é consequência da hemorragia e, menos frequentemente, infecção ou síndrome da diferenciação.
65-80% das hemorragias são intracraneanas na maioria dos casos intraparenquimatosas e frequentemente são fatais. Factores de risco para o desenvolvimento de complicações hemorrágicas são uma leucocitose superior a 10000 leucócitos/μl, um número elevado de blastos no sangue periférico ( superior a 30% ), idade superior a 60 anos, aumento da concentração de creatinina sérica ( refletindo lesão renal ) e baixa concentração de fibrinogéneo ( < 100 mg/dl ) refletindo hiperfibrinólise. Trombocitopenia grave é um factor de risco de hemorragia apesar de não haver correlação estreita entre o número de plaquetas e a incidência de hemorragia.
Com terapêutica adequada, os parâmetros da coagulação e perfil fibrinolítico tendem a normalizar em 14 dias apesar da clínica para o quadro hemorrágico resolver em 5-7 dias. O quadro clínico de hemorragia tende a ocorrer na apresentação da LPA, enquanto que o de tromboembolismo costuma revelar-se na fase pós-ATRA e incluem eventos arteriais e venosos com trombose venosa profunda, oclusão das veias porta e hepática e enfarte agudo do miocárdio. Ao contrário do que sucede na CID, a trombose dos microvasos é rara.
A variante microgranular da LPA ( LMA M3v ) associa-se à trombose da veia porta.



É importante, no estudo do sangue periférico, a pesquiza das células de Faggot, bem como o estudo citogenético com translocação t(15;17). Analiticamente encontra-se trombocitopenia e prolongamento do tempo de protrombina e aPTT, d-dímeros aumentados e diminuição da concentração do fibrinogéneo. Proteína C, proteína S e AT III não se encontram alterados, ao contrário do que se verifica na CID associada a sépsis ou outras neoplasias. Estas alterações não se encontram correlacionadas com a gravidade da clínica do quadro hemorrágico.



O diagnóstico provisório deve ser feito pela citomorfologia e clínica sendo que o tratamento deve iniciar-se de imediato e a confirmação do diagnóstico tem de ser realizada por RT-PCR e FISH. Não é correcto fazer o diagnóstico definitivo apenas pela morfologia e imunofenotipagem.



A imunofenotipagem ajuda no diagnóstico provisório da LPA sendo que se observa CD33 positivo e HLA-DR negativo habitualmente, bem como CD34 negativo. CD 11b e CD 11c negativos são altamente sensíveis para LPA mas, com terapêutica de diferenciação, pode o CD 11b, assim como o CD 16, serem expressados. CD 13 é ocasionalmente expressado ( é um marcador da linhagem mielóide ). CD 56 associa-se a pior prognóstico. A expressão aberrante CD2 encontra-se na variante M3v, bem como o CD34 também se pode expressar.
De elevada sensibilidade e especificidade é o painel CD 11b ( positivo na população mielóide ), ausência de CD 11c e HLA-DR ( em toda a população mielóide ).

O diagnóstico de LPA só pode ser feito por confirmação genética em células leucémicas, preferencialmente obtidas da medula óssea. A informação diagnóstica é obrigatória e feita pelo despiste da translocação t( 15;17 ) ou pelo gene híbrido PML-RARA, pois que a eficácia do tratamento de diferenciação depende da presença deste gene de fusão nas células leucémicas.


Prognóstico

A mortalidade precoce é a maior barreira à cura da LPA. Quadro hemorrágico grave, particularmente hemorragia intracraneana, pulmonar ou do tracto digestivo, é potencial causa de morte nos primeiros 30 dias da doença. Diáteses hemorrágicas se encontram muito correlacionadas com o número de leucócitos presentes, sendo tanto mais grave quanto mais acentuado for a leucocitose. Idade superior a 60 anos, função renal comprometida e alteração dos parâmetros da coagulação são potenciais factores de prognóstico da LPA. O número de blastos no sangue periférico é um importante factor preditivo independente de normalidade precoce por hemorragia. O tipo de breakpoint BCR3 do PML-RARA tem importância relevante como factor de mau prognóstico na LPA bem como a febre, LDH aumentada e alteração dos parâmetros da coagulação.

quarta-feira, maio 02, 2018

Vitamina D e síndrome metabólico

Vitamina D e síndrome metabólico

Foi demonstrada forte associação entre carência de vitamina D e síndrome metabólico, em mulheres pós-menopausa.
O síndrome metabólico, situação em que há aumento de risco cardiovascular e diabetes, atinge mais de 30% da população adulta portuguesa.
Num estudo verificou-se que as mulheres pós-menopausa apresentavam síndrome metabólico em 57.8% do total de mulheres com insuficiência ou deficiência de vitamina D, contra 39.8% de mulheres com níveis de vitamina D dentro dos valores referência e que apresentavam síndrome metabólico.
Foi também demonstrado que quanto mais baixa é a concentração da vitamina D, maior é a ocorrência de síndrome metabólico, sendo que suplementar e manter as concentrações de vitamina D dentro do intervalo de referência reduz o risco de aparecimento do síndrome metabólico.

domingo, março 25, 2018

Potencial prevenção da esclerose múltipla

Potencial prevenção da esclerose múltipla

Foi descoberto um potencial alvo de protecção contra a esclerose múltipla.
A ausência da proteína calnexina foi verificado ter acção potencial de protecção contra a esclerose múltipla, tornando resistente o indivíduo ao surgimento dessa patologia.
A esclerose múltipla, embora ainda não se conheça a sua etiologia, tem o seu início quando os linfócitos T infiltram o cérebro e atacam a mielina, expondo os nervos e assim são danificados ou quebrados, interrompendo os fluxos elécticos cerebrais para os músculos.
Foi verificado que os doentes com esclerose múltipla apresentam níveis elevados de calnexina comparativamente com os não afectados por aquela doença.
Verificou-se que a calnexina está envolvida na função da barreira hematoencefálica. A barreira hematoencefálica restringe a passagem de células e outras substâncias do sangue para o cérebro. A calnexina, permitindo uma brexa na barreira hematoencefálica, dá acesso às células T ao cérebro, destruindo a mielina.

Patologias autoimunes desencadeadas pela microbiota intestinal

Patologias autoimunes desencadeadas pela microbiota intestinal

Estudos recentes demonstraram que bactérias do intestino delgado podem deslocar-se para outros órgãos e assim uma resposta imunitária ser desencadeada, tendo sido verificado que antibioterapia ou vacinação contra essas bactérias podem suprimir aquela reacção autoimune.
Uma série de patologias, incluindo doenças autoimunes, associam-se a bactérias intestinais.
Enterococcus gallinarum é uma bactéria intestinal que tem a capacidade de expontaneamente migrar para o fígado, baço e nódulos linfáticos.
Foi verificado, em seres humanos, que E. gallinarum foi capaz de iniciar a produção de anticorpos e de inflamação, identificadores da resposta autoimune conhecidos.

Ataque cardíaco e DII

Ataque cardíaco e DII

Doenças cardíacas e enfarte do miocárdio mostraram forte ligação com as DII.
As doenças cardíacas têm no processo inflamatório um importante papel no seu desenvolvimento , sendo já conhecida esta associação entre doenças inflamatórias crónicas, como lupus ou artrite reumatóide, e patologias cardíacas.
Foi verificado que a incidência de cardiopatia em doentes com DII é sensivelmente o dobro da dos doentes sem doença inflamatória intestinal ( 5.9% para os doentes com DII contra 3.5% para os sem patologia inflamatória intestinal ).
Foi verificado também que o risco é maior em doentes com menos de 40 anos.
Desta forma parece que se pode considerar as DII como factor de risco de doenças cardiovasculares.

sábado, março 10, 2018

B N P

Péptideo Natriurético Cerebral
B N P


O BNP é um peptídeo secretado pelos miócitos cuja função é normalizar a volémia sanguínea e a tensão arterial quando a musculatura cardíaca for excessivamente distendida.
A descoberta da presença do peptídeo ANP nas células cardíacas, conferiu ao coração o estatuto de órgão endócrino, para além do de bomba propulsora de sangue.


Outros peptídeos natriuréticos, para além do ANP, foram descobertos, sendo o BNP produzido nas paredes ventriculares, e que tinha sido inicialmente descoberto no cérebro, e o CNP encontrado no sistema nervoso mas produzido por células endoteliais.


O gene codificador do ANP localiza-se no cromossoma 1, nascendo com uma composição de 151 aminoácidos e com a designação de pré-pro-ANP, passando à forma de pró-ANP pela perda de 25 aminoácidos, levado ao complexo de Golgi e sendo clivado de novo numa cadeia funcional de 28 aminoácidos – ANP – e um fragmento aminoterminal de 98 aminoácidos – NT-pro-ANP – sofrendo então o ANP um processo de exocitose.


O ANP é produzido nos ventrículos, na altura do nascimento, e com o decorrer da idade vai progressivamente a sua síntese alterar-se para as aurículas.
A sinalização para a libertação do ANP é a distensão das paredes auriculares do coração. A sua libertação é influenciada pelo elevado débito cardíaco, factores metabólicos e estimulação simpática. A hipóxia também tem influência na libertação do ANP. O ANP também apresenta a sua libertação estimulada pela endotelina 1, um vasoconstritor da musculatura lisa arterial.


A libertação do ANP é inibida por angiotensina, catecolaminas, acetilcolina, arginina, vasopressina, prostaglandinas, glicocorticóides e hormonas da tiróide.
A ANP para actuar tem de se ligar a receptores específicos da membrana, sendo que se encontraram 3 receptores: ANPA, ANPB e ANPC. Os receptores ANPA e ANPB apresentam actividade guanilato ciclase e estão ligados ao normal funcionamento dos peptídeos. O ANP e o BNP ligam-se ao primeiro receptor, enquanto que o CNP se liga ao segundo. O receptor ANPC liga-se à degradação dos 3 peptídeos natriuréticos para a sua concentração sérica ser diminuída quando já não forem necessários actuar.


O ANP tem como principal alvo a musculatura lisa dos vasos sanguíneos e os rins sendo que a musculatura lisa é distendida pela acção da ANP aumentando a permeabilidade capilar e levando à saída da água e sódio dos vasos sanguíneos. Aldosterona, angiotensina II, endotelina, renina e vasopressina são inibidos pela acção da ANP. A absorpção do sódio é inibida nos ductos colectores glomerulares, bem como a aldosterona é também inibida e neutralizado o sistema renina-angiotensina-aldosterona com maior excreção renal de sódio e água.
O ANP tem uma semi-vida de 2-5 minutos


O ANP e o NT-pro-ANP são libertados na corrente sanguínea em concentrações equimolares, mas a taxa de degradação de NT-pro-ANP é menor do que a do ANP , pelo que em doentes com patologia renal ou insuficiência cardíaca, as concentrações de NT-pro-ANP superam em cerca de 4 vezes as concentrações de ANP.
O ANP, bem como o BNP, podem ser usados como marcadores seja na prevenção de doenças ou no diagnóstico diferencial dessas doenças.



O diagnóstico de ICC é feito com base na história clínica, exame físico, raio X toráxico e ecocardiograma, não sendo nenhum teste isolado específico de ICC.


Concentrações séricas específicas dos peptídeos natriuréticos, peptídeos atriais natriuréticos ( ANP ) e peptídeos atriais natriuréticos tipo B ( BNP ) apresentam-se elevadas geralmente nas ICC. Estes peptídeos natriuréticos são importantes marcadores de ICC, capazes de distinguir a dispneia por falência cardíaca da secundária à doença pulmonar.
O ANP é armazenado na aurícula direita, sendo excretado quando a pressão diastólica auricular aumenta.
O BNP, armazenado no ventrículo, é libertado quando aumentam as pressões diastólicas ventriculares.
Tanto o ANP como o BNP têm função vasodilatadora e natriurética renais, contrabalançando a retenção hidríca do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Os recém-nascidos apresentam normalmente concentração de ANP e BNP elevadas, diminuindo com o decorrer da idade até aos níveis dos adultos ao fim de algumas semanas.


O BNP é o peptídeo, biologicamente activo, formado por 32 amino-ácidos com uma estrutura em anel constituída por 17 aminoácidos ligados por uma ponte dissulfeto entre as cistinas nas posições 10 e 26. O gene para o BNP encontra-se no cromossoma 1 no seu braço curto.
Outro peptídeo encontrado é o NT-pro-BNP, formado por 76 aminoácidos.
Ambos os peptídeos, ANP e BNP, compartilham um receptor comum que tem por função mediar a resposta natriurética renal pelo aumento da taxa de filtração glomerular e o bloqueio da reabsorpção de sódio nos ductos colectores medulares internos.


ANP e BNP têm a capacidade de reduzirem o tónus simpático na vascularização periférica.



O equilíbrio do sódio é mantido, em grande parte, pela acção do ANP e, em menor grau, pelo BNP.
Verificam-se alterações das concentrações de ANP e BNP com o consumo de sódio e interacções de ANP e BNP com o eixo renina-angiotensina-aldosterona resultam num ajuste fino do sistema de controlo de sódio.


O estiramento da parede cardíaca é o maior estímulo à libertação de ANP e BNP, pelo que a principal função do doseamento destes peptídeos, e particularmente BNP e NT-pro-BNP, é a monitorização da insuficiência cardíaca.


Existem 4 tipos de peptídeos natriuréticos: ANP, BNP, CNP e DNP.
Enquanto o ANP e o BNP são produzidos nas aurículas ( ANP ) e ventrículos ( BNP ) e a sua secreção é fundamentalmente estimulada pela distensão das paredes cardíacas dessas câmaras e aumento da tensão arterial. Os efeitos agudos daqueles peptídeos natriuréticos são o aumento da filtração glomerular e excreção renal de sódio e água, bem como a inibição da secreção de renina e aldosterona. Vasodilatação sistémica e renal é um efeito dos peptídeos ANP e BNP. Outros efeitos são aumento da permeabilidade vascular, antiinflamatórios, antiproliferativos e antifibróticos.
A maioria dos efeitos dos peptídeos natriuréticos apresenta mediação pelos receptores específicos da membrana capazes de estimularem a guanilato ciclase e produzirem GMPc.


A vasodilatação venosa e arterial é o principal efeito dos peptídeos natriuréticos, quer por mecanismos directos quer indirectos. Efeitos endócrinos e parócrinos são exercidos nos cardiomiócitos pelos peptídeos natriuréticos . O BNP produz efeitos antiproliferativos e antifibróticos pela inibição do β-TGF.

Na ICC verificam-se níveis aumentados no soro de ANP e BNP, sendo que os níveis circulantes se correlacionam com o grau de disfunção cardíaca. Note-se que apesar das concentrações séricas do ANP e BNP estarem aumentadas no soro, os seus efeitos apresentam-se bloqueados por resistência periférica.
BNP e NT-pro-BNP têm sido também usados como marcadores biológicos na doença coronária em doentes com doença renal crónica.
Em doentes com insuficiência cardíaca, a resposta renal a ANP e BNP encontra-se diminuída pela baixa pressão de prefusão renal devido à redução de débito cardíaco.

Verifica-se haver activação do sistema natriurético sempre que o coração é agredido, seja por agressão aguda ou crónica, como tentativa de compensar a vasoconstrição que se verifica, sendo a diurese e a vasodilatação as principais acções que se manifestam.
A isquémia miocárdica também é capaz de libertar BNP pelo aumento da tensão parietal devida à disfunção sistólica ou diastólica que se verifica.
O BNP, nos indivíduos normais, pode sofrer influência pela idade e sexo, sendo mais elevado nos idosos e nas mulheres.

O doseamento do BNP pode ter utilidade em diversas patologias.


Assim:
  • a principal utilização do BNP é na insuficiência cardíaca, tanto no diagnóstico como na monitorização
  • o diagnóstico de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, apresentando valores da ordem dos 80% para sensibilidade e valor preditivo positivo e de 97% para especificidade e valor preditivo negativo quando as concentrações de BNP atingem 60 pg/ml
  • diagnóstico e prognóstico de insuficiência cardíacas em doentes no ambulatório, com valores de sensibilidade, especificidade e VPN superiores a 80% e de VPP de 70%; os valores de BNP correlacionam-se bem com o grau de mortalidade
  • monitorização terapêutica
  • diagnóstico de insuficiência cardíaca em doentes hospitalizados, observando-se concentrações mais elevadas de BNP nestes doentes com valores de sensibilidade, especificidade, VPP e VPN superiores a 97%
  • diagnóstico de IC diastólica

O BNP tem-se vindo a revelar um bom marcador de prognóstico em doentes com síndrome coronário agudo, seja com ou sem supradesnivelamento do segmento ST.
O BNP é um bom parâmetro de preditor de mortalidade seja cardiovascular ou não cardiovascular.


O BNP, como bom, preditor de mortalidade, é utilizado para indicação de uso ou não de desfibrilador.
Estenose aórtica, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar primária, síncope , são outras patologias em que o doseamento de BNP pode ter indicação.


A concentração normal de BNP varia entre zero e 70 pg/ml. A insuficiência renal é uma patologia extracardiovascular que pode fazer subir a concentração sérica do BNP


domingo, fevereiro 04, 2018

Neoplasia colorrectal combatida com recurso a bróculos

Neoplasia colorrectal combatida com recurso a bróculos

Um estudo demonstrou a capacidade da E. coli Nissle em conjunto com a ingestão de bróculos poder combater as neoplasias colorrectais.
A E. coli Nissle, manipulada geneticamente, foi transformada num probiótico capaz de aderir às células neoplásicas do cancro colorrectal, e segregou uma enzima com a capacidade de converter uma substância presente nos bróculos e couves num potente anticarcinogéneo. Verificou-se que as células neoplásicas entrando em contacto com esse agente morriam, enquanto que as células normais não sofriam qualquer acção negativa, pois não actuavam sobre o agente antineoplásico resultante da acção da E. Coli Nissle sobre a substância dos vegetais crucíferos.

A eficácia antineoplásica daquele combinado foi de 95%. Noutros tipos de cancro, como o da mama ou estômago, não se observaram estes efeitos antineoplásicos.
A mistura do probiótico com extracto vegetal funciona como prevenção do desenvolvimento da neoplasia colorrectal bem como extreminador das células cancerosas remanescentes após a excisão cirúrgica do cancro.