Modificação da microbiota intestinal provocada pelo uso de inibidores da bomba de protões

Modificação da microbiota intestinal provocada pelo uso de

inibidores da bomba de protões

A utilização de inibidores da bomba de protões tem sido associada a um incremento do risco de colonização por Clostridium difficile.

Foi observada uma diminuição de Bacteroidetes e um aumento de Firmicutes nos doentes tratados com inibidores da bomba de protões. Holdemania filiformis apresentam-se aumentadas e Pseudoflavonifractor capillosis diminuído nos doentes em que os inibidores da bomba de protões são administrados.

As alterações das quantidades relativas dos Firmicutes e Bacteroidetes, provocadas pela utilização dos inibidores da bomba de protões, pode predispôr ao aparecimento de infecções por Clostridium difficile.

Inibidores da bomba de protões são medicamentos utilizados em situações como refluxo gastroesofágico e úlcera péptica, diminuindo drasticamente a secreção ácida gástrica. Esta diminuição da secreção ácida pode ter influência significativa na sobrevida dos organismos sensíveis ao pH do ambiente envolvidos nas infecções entéricas, como as infecções provocadas por E. coli enterotóxica, Campylobacter jejuni ou Salmonella spp.

Os inibidores da bomba de protões têm a capacidade de induzir modificações na microbiota fecal podendo, desta maneira, ser originado um ambiente mais receptivo à colonização e posterior infecção por Clostridium difficile.

Indivíduos a fazerem inibidores da bomba de protões comparativamente com outros a não fazerem este tratamento apresentam abundância diferencial das bactérias fecais. A abundância de Bacteroidetes apresenta-se inferior naqueles a fazerem inibidores da bomba de protões quando comparados com os não utilizadores desta droga e o contrário acontece com os Firmicutes.

Com o uso dos inibidores da bomba de protões verifica-se que a relação Firmicutes/ Bacteroidetes aumenta, verificando-se o mesmo com outros géneros e espécies bacterianas. O uso deste tipo de medicamento, com as consequentes alterações na microbiota intestinal, proporciona uma compreensão melhor sobre a relação existente entre os inibidores da bomba de protões e as infecções intestinais, nomeadamente as a Clostridium difficile, verificando-se um aumento para cerca do triplo destas infecções com os inibidores da bomba de protões.

Relação dose-resposta, em que a resposta é o surgimento de infecção intestinal, também se observou ser maior com o uso de uma dose maior, diminuindo esta resposta com o uso de antagonistas dos receptores H2. A recorrência das infecções também aumenta com o uso dos inibidores da bomba de protões o que sugere que estas drogas têm interferência na acção dos antibióticos que são utilizados no combate à infecção por Clostridium difficile.

Dado que o Clostridium difficile é resistente à destruição provocada pela acidez gástrica, é improvável que a infecção a Clostridium difficile associada ao uso de inibidor da bomba de protões seja resultado unicamente de uma sobrevivência aumentada dos esporos ingeridos na travessia do estômago. Verifica-se, no entanto, que os inibidores da bomba de protões são capazes de aumentar a proliferação do Clostridium difficile no cólon se a subida do pH gástrico afectar de modo diferencial a capacidade de sobrevivência de outros microorganismos levando a modificação da microbiota fecal que proporcionam mais o desenvolvimento de infecção a Clostridium difficile. Alterações da microbiota intestinal secundárias ao uso dos inibidores da bomba de protões são capazes de predispôr a infecções intestinais a Clostridium difficile. Estas drogas causam efeitos na microbiota semelhante aos causados por outros factores de risco estabelecidos para infecções pelo Clostridium difficile. Organismos específicos são detectados entre os doentes a fazerem inibidores da bomba de protões e têm sido demonstrados originar metabolitos capazes de promover a colonização e proliferação do Clostridium difficile ou diminuirem os microorganismos competidores dessa bactéria Clostridium difficile.

Indivíduos que desenvolvem infecções por C. difficile apresentam uma diminuição da diversificidade α da microbiota fecal ( considera-se diversificidade α a diversificidade da microbiota dentro duma mesma amostra de fezes ) comparativamente com indivíduos saudáveis, podendo haver um aumento de Firmicutes, especialmente Enterococcus, Lactobacillus, bem como uma diminuição de Bacteroidetes e diminuição de Clostridiales Incertae SedisXI, um Clostridium não toxigénico inibidor competitivo do C. difficile.

Clindamicina e β-lactâmicos, antibióticos fortemente responsáveis pela proliferação de C.difficile, também originam deplecção de Bacteroidetes e aumento de cocos Gram positivos, principalmente Firmicutes.

Inibidores da bomba de protões reduzem de forma acentuada a Actinobacteria, e esta diminuição leva a um aumento da susceptibilidade à lesão intestinal induzida pelo NSAID ( anti-inflamatórios não esteróides ), sugerindo que há uma maior susceptibilidade às infecções provocada pela modificação da microbiota secundária ao uso dos inibidores da bomba de protões.

De referir ainda que muitas bactérias existentes no cólon são capazes de sintetizar o butirato, sendo este capaz de causar a inibição do crescimento do Clostridium difficile e assim a colonização do cólon é parada, enquanto que a diminuição do número de organismos produtores de butirato associa-se a uma maior colonização com Clostridium difficile.

Risco de cancro colorrectal em doentes com DII

Risco de cancro colorrectal em doentes com DII

Estudos epidemiológicos do início do século XX apoiam a ideia de existir um maior risco de cancro colorrectal nos doentes que sofrem de DII. Esta associação entre cancro colorrectal e DII não parece ser derivada de factores de risco que ambas as patologias partilhem, mas sim ser efeito secundário à inflamação crónica e, bem assim, outros factores promotores da transformação maligna da mucosa colónica.

Na tentativa de estabelecer uma correlação entre a DII e o cancro colorrectal, múltiplos desafios metodológicos são colocados. São estes, entre outros:

• Definição de início da DII: dado ser muito frequente haver muita dificuldade em estabelecer correctamente o início da DII, o que coloca bias sobre o aumento da duração da DII, isto aumenta a probabilidade de ocorrência de mutações somáticas causadoras de malignidade, podendo, desta forma, o risco de malignização que a DII aporta ser sobrevalorizado. A melhor definição do início de DII é a data de surgimento da primeira sintomatologia clínica e/ou laboratorial ( na falta de dados clínicos ), com subsequente confirmação histopatológica da DII
• Determinação da extensão da DII: verifica-se um risco maior quanto maior a extensão da doença, sendo máximo este risco na situação de pancolite
• Impacto no manuseamento da DII: situações patológicas ou fisiológicas do doente sofrendo de DII, como hereditariedade para cancro colorrectal, idade de início da DII, colangite esclerosante primária concomitante, grau de intensidade da inflamação ou extensão da DII, bem como a severidade da sintomatologia, influenciam no grau de risco de malignização colorrectal
• Incidência versus mortalidade: a incidência do cancro colorrectal pode ser usada como método de previsão de mortalidade, partindo-se do pressuposto de ser similar o prognóstico do cancro esporádico ou do secundário a DII, pressuposto este que não está provado até à data.
• Lead-time bias ( bias por diagnóstico precoce de DII ): monitorização apertada de doentes com DII pode levar a um diagnóstico precoce ( lead-time ) e haver um aumento de diagnósticos de cancros colorrectais que não apresentam ainda clínica. Lead-time e este aumento de número de diagnósticos de cancro colorrectais podem levar a análises de sobrevivência que comparam prognósticos entre cancro colorrectal secundário ou não a DII, dificultando a interpretação, sendo então que a colonoscopia deve ser realizada.
• População em geral versus população seleccionada: dadas as características clínicas da DII, que se faz manifestar de múltiplas e distintas formas, tanto clinicamente como em risco de cancro colorrectal, seria ideal um estudo baseado na população geral. Neste sentido, cuidadosa medição do manuseamento clínico e características populacionais podem atenuar o problema causado por este factor ( população geral vs população já seleccionada ), sendo que os resultados de um estudo podem não poder ser generalizados para uma população onde os doentes são manuseados de acordo com diferentes guide lines seguidas. Colectomia profilática complica ainda mais a generalização do risco estimado. Doente colectomizado deve ser excluído pois que o seu risco de malignização termina com a cirúrgia.
• Avaliação de risco obsoleto versus contemporâneo: dado que o manuseamento das alterações da DII se altera com o tempo e o decorrer da evolução natural desta doença, isto origina um dilema de avaliação do risco de malignização colorrectal. Follow-up é preciso por muitos anos dado, por um lado, o início precoce da DII e, por outro lado, o desenvolvimento cancerígeno demorar muitos anos a se realizar.

Colonoscopia é, nos dias de hoje, o suporte do algoritmo para a monitorização do cancro colorrectal nos doentes que padecem de DII.

Colonoscopia tem a possibilidade de fazer o diagnóstico de cancros tanto já em fase invasiva, e portanto avançada, como nos estadios pré-malignos e permite a realização de biópsia para estudo histopatológico. Meta-análise estima o risco absoluto de cancro colorrectal após ressecção de displasia polipóide em doentes com colite de longa duração.

Actualmente são dados como adquiridos os seguintes factos:

• o risco relativo de cancro colorrectal em doentes com DII é de 30:1 comparativamente com a população em geral ( a terapêutica correcta da DII, nomeadamente com 5-ASA faz com que este aumento de risco seja muito inferior, quase nulo )
• foram feitos estudos que, de modo consistente, demonstram um risco aumentado nos doentes com DII mais extensa, sendo que esse risco é 10-15 vezes superior em doentes apresentando pancolite, 2-3 vezes maior em doentes com colite esquerda, verificando-se não haver um risco acrescido nos doentes com proctite isolada. Os doentes com doença de Crohn apresentam um acréscimo de risco confinado aos que apresentam envolvimento colónico.
• um risco aumentado pode ser consequência de uma incorrecta determinação de início de DII. O impacto deste bias torna-se mais evidente quando um grande risco existente no primeiro ano de afectação pela DII diminui durante um follow-up continuado. O risco de malignização parece aumentar quanto mais prolongado for o período de follow-up.
• sexo e idade de início da DII também foram correlacionados com um risco aumentado de malignização, havendo estudos que revelam um aumento de 60% do risco de cancro no sexo masculino comparativamente com o sexo feminino e um risco significativamente aumentado em doentes cuja DII se iniciou entre os 15-20 anos em comparação com idades mais tardias de início de doença.
• a severidade da inflamação da mucosa aumenta o risco de malignização .
• estudos revelam-se ainda inconclusivos e mesmo contraditórios no que concerne às tendências temporais, havendo estudos que demonstram que a incidência do cancro colorrectal diminui com o tempo de evolução enquanto outros estudos concluem precisamente o contrário.
• colangite esclerosante primária é uma complicação da DII e o risco de cancro colorrectal apresenta-se 5 vezes superior nos doentes que apresentam DII concomitantemente com colangite esclerosante primária comparativamente com os que apenas apresentam DII, especialmente nos casos de cancro do cólon ascendente. Esta associação não se verifica, até hoje, na doença de Crohn.
• está comprovada a acção do 5-ASA na prevenção da malignização. Também tiopurinas parecem mostrar um potencial de prevenção de malignização. Os tratamentos com medicamentos biológicos também mostram alta eficácia na diminuição da incidência de cancro colorrectal.
• história familiar de DII não revelou apresentar interferência no risco de cancro colorrectal em doentes com DII. Já uma história familiar de cancro colorrectal apresentou-se como um factor de risco deste tipo de cancro aumentando-o em doentes com DII.

A DII é uma doença crónica que afecta cerca de 0.4% da população ocidental e que se inicia geralmente em idades jovens

Apolipoproteínas

Apolipoproteínas

As apolipoproteínas ( apo ) desempenham importantes funções no metabolismo lipoproteico, nomeadamente no transporte dos lípidos no meio aquoso plasmático, na ligação aos receptores de superfície com a finalidade de dirigir os lípidos para os órgãos e tecidos alvos, bem como na activação ou inibição das enzimas intervenientes no metabolismo lipídico.

A apo A-I representa cerca de 45% da massa molecular da partícula HDL, actuando como cofactor da LCAT, bem como mediador da transferência do colesterol das células para os HDL, processos estes relevantes no transporte reverso do colesterol.

A apo B é a principal proteína funcional no transporte do colesterol para as células periféricas, sendo que a apo B constitui cerca de 90% da fracção proteica do LDL.

A relação apo B/apo A-I dá o balanço entre partículas de colesterol potencialmente aterogénicas ( apo B ) e as partículas do colesterol anti-aterogénico ( apo A-I ).

O valor preditivo das apo A-I e apo B foi verificado, em alguns estudos, ser superior ao dado pelo doseamento dos lípidos e lipoproteínas, e a relação apo B/apo A-I mostrou, em alguns casos, o melhor valor preditivo para o risco de doença cardiovascular e doença aterosclerótica.

O doseamento plasmático das apo mostra vantagem sobre o das lipoproteínas por aquelas serem feitas de modo directo enquanto que, nomeadamente a LDL, é obtida por meio indirecto através da fórmula de Friedewald, sendo deste modo mais sujeita a erros. As concentrações plasmáticas das apo apresentam pouca influência de variáveis biológicas enquanto que as dos lípidos mostram flutuações das concentrações plasmáticas em resposta a diversos estímulos do controlo metabólico, pelo que variáveis pré-analíticas influenciam menos no doseamento das apo A-I e apo B, que não necessitam de jejum prévio para a correcta determinação.

Em doentes com níveis de LDLᴄ desejáveis, o doseamento da apo B mostra-se melhor marcador de risco cardiovascular do que a LDLc, para ambos os sexos.

A variável isolada mais fortemente associada a uma subida do risco de enfarte agudo do miocardio fatal, foi verificado ser a relação apo B/apo A-I, e este facto acentua-se quando o doente apresenta lipémia dentro dos valores desejáveis.

O índice colesterol total/HDLc subestima, de forma apreciável, o risco cardiovascular.

Estudo em mulheres mais velhas do que 45 anos concluiu que o doseamento do colesterol não-HDL e o índice colesterol total/HDLc apresentam eficácia sobreponível à observada pelo doseamento das apo B e apo A-I e a relação apo B/apo A-I na predição do risco cardiovascular. A apo B mostrou ser o melhor parâmetro isolado na previsão de eventos cardiovasculares futuros em mulheres.

Agentes hipolipemiantes, e particularmente estatinas, têm acção importante sobre o perfil apolipoproteico, alguns mostrando redução significativa dos níveis de apo B enquanto outros determinam aumento dos níveis de apo A-I e outros actuam sobre ambas as apos ( apo B e apo A-I ), pelo que o tratamento com estes agentes se apresenta potencialmente como factor de correcção do balanço anormal entre as lipoproteínas aterogénicas e anti-aterogénicas, balanço este intimamente associado ao risco cardiovascular.

Foram sugeridos os pontos de corte, para homens e mulheres, de respectivamente 0.9 e 0.8, sendo que valores inferiores a estes indicam um menor risco de doença cardiovascular.

Todas as lipoproteínas que contêm apo B apresentam-se estruturalmente como um núcleo ( core ) formado de triglicerídeos e ésteres de colesterol revestidos por uma monocamada superficial formada por fosfolípidos, colesterol não esterificado e apolipoproteínas.

Enquanto a VLDL apresenta as apo B100, C-I, C-II e E, já a LDL apresenta em mais de 90% a apo B100 sendo a LDL a responsável pelo transporte da maior parte do colesterol.

Via exógena de montagem das lipoproteínas

Nas quilomicra há predomínio de triglicerídeos sobre o colesterol no core da partícula. Os triglicerídeos são hidrolisados pela LPL no core das quilomicra, libertando ácidos gordos livres captados pelo tecido adiposo e músculos. Durante esta hidrólise o quilomicron diminui de tamanho, sendo transferidos alguns componentes superficiais para as HDL, e o restante constitui o remanescente do quilomicron, que adquirindo apo E proveniente da HDL é captada pelo hepatócito, sendo a partícula degradada e libertando o colesterol da dieta no fígado.

É esta a via exógena de montagem e catabolismo das lipoproteínas.

Via endógena de montagem das lipoproteínas

Na via endógena é a VLDL a interveniente que origina a LDL, passando pelo estado intermédio da IDL, e isto pela interacção da LPL sobre a VLDL no endotélio capilar, sendo o triglicerídeo hidrolisado e originando os ácidos gordos que se dirigirão, tal como na via exógena das quilomicra, para tecido adiposo ( armazenamento ) ou músculo ( energia ).

Conforme a IDL se transforma em LDL, a apo E se liberta, permanecendo unicamente a apo B100 na partícula. De salientar que cada partícula desta cascata, desde a VLDL até LDL passando pela IDL, apenas contém uma apo-B100.

Na hidrólise das quilomicra, bem como da VLDL, a apo C-II permite esta hidrólise dos triglicerídeos pela LPL enquanto a apo E acelera a captação pelo fígado dos remanescentes.

De referir que os quilomicra contêm a forma apo B-48 enquanto que as VLDL apresentam a forma completa apo B-100. Os remanescentes das quilomicra são degradadas após terem sido absorvidas pelo hepatócito, ao contrário dos remanescentes da VLDL que tendem a ser processados a nível dos sinusóides hepáticos para se transformarem em LDL.

Lipoproteína (a ) ou Lp(a) é uma classe de partículas de lipoproteínas de síntese hepática possuindo composição lipídica semelhante à LDL. A LDL distingue-se da Lp(a) pela presença da lipoproteína [ apo(a)], proteína estruturalmente homóloga à do plasminogéneo. Níveis altos da apo(a) têm acção aterogénica e pro-trombótica. Os níveis plasmáticos do Lp(a) são praticamente determinados na totalidade pela variação genética do Lp(a).

As principais apos da HDL são a apo A-I e apo A-II formadas no fígado e intestino delgado.

A maioria das apos e fosfolípidos que originam a HDL nascente são secretados inicialmente na superfície das quilomicra e VLDL. Depois da LPL hidrolisar o triglicerídeo em quilomicra e VLDL, o conteúdo lipidíco do núcleo torna-se menor, ocorrendo redundâncias de colesterol não éster e fosfolípido na camada superficial, sendo estes componentes redundantes de superfície transferidos para HDL. As HDL-nascentes também captam o excesso de colesterol não éster e fosfolípidos dos tecidos periféricos. Este colesterol de HDL é esterificado pela LCAT, que é activada pela apo A-I na superfície da HDL esterificando o colesterol livre, fazendo com que entre para o core. A partícula de HDL-nascente se transforma em HDLз, maior e mais flutuante, que progride para HDL2, ainda maior. A apo A-II pode ser adicionada a HDL2 destinada ao transporte de colesterol éster para o fígado por meio da proteína transferidora do colesterol éster ( CETP ). A lipase hepática da superfície do fígado hidrolisa o fosfolípido e o triglicerídeo da HDL2 diminuindo o tamanho desta e que vai originar a HDL, ainda menor.

A lipase hepática liga-se ao endotélio dos sinusóides hepáticos e actua nas lipoproteínas. Hidrolisa os fosfolípidos e triglicerídeos da LDL e HDL originando as LDL pequenas e densas e, por outro lado, converte HDL2 em HDLз.

Raramente aterosclerose estabelecida não cursa com anormalidades lipoproteicas ou lipídicas detectáveis. A quantificação da apo B e Lp(a) revela muitas vezes a presença de alterações lipoproteicas mínimas, como por exemplo LDL pequena e densa.

Verificou-se existir uma associação entre HDLc e a prevalência e gravidade da doença coronária.

Estudo efectuado no Brasil demonstrou que concentrações séricas mais elevadas de triglicerídeos e/ou VLDLc e mais baixos da HDLc e/ou apo A estão em paralelo com maior gravidade de doença coronária.

O LDL oxidado difere do LDL nativo dado as proteínas e lípidos que a constituem encontrarem-se modificadas por espécies reactivas de oxigénio ( anião superóxido, radicais hidroxilo e peróxidos ) que os macrófagos, entre outras células, produzem.

A LDL oxidada contribui em maior grau para o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas do que o LDL nativo, dado que pela presença do factor quimiotático nos LDL oxidados pode haver up take de LDL oxidado pelos monócitos da circulação. Este factor quimiotático não se encontra no LDL nativo. A mobilidade dos macrófagos, bem como a sua capacidade de saírem da íntima, são reduzidas pelo factor quimiotático dos LDL oxidados, levando à produção de células esponjosas. Episódios trombóticos podem ser originados pela citotoxicidade dos LDL oxidados que levam à perda da integridade do endotélio.

As apolipoproteínas são as responsáveis pela estabilização da estrutura lipoproteica, desempenhando funções várias no metabolismo dos lípidos como reguladores da actividade enzimática da lipase hepática, LPL e LCAT ou agindo como sinal mediador de endocitose.

O risco de aterosclerose liga-se mais fortemente ao número de partículas aterogénicas circulantes que entram em contacto e entram na parede da artéria comparativamente com a quantidade de colesterol existente nas lipoproteínas.

Os níveis plasmáticos das apo dão melhor informação sobre o risco de doença cardiovascular do que as lipoproteínas, pois as concentrações plasmáticas das apo são determinadas geneticamente, e assim sofrem pequena variação pelas variáveis biológicas, enquanto que as flutuações plasmáticas dos lípidos são mais influenciáveis por estas variáveis biológicas.

A apo A-II, uma das apo mais abundantes no HDL, é exclusivamente sintetizada no fígado sob a forma de preproapo A-II que é clivada em proapo A-II que posteriormente origina a apo A-II presente, sob a forma dimérica, no plasma. A apo A-II tem a capacidade de inibir LCAT ( prejudicial ), inibir a actividade da CTEP ( benéfico ) e inibir a captação do colesterol pelo fígado ( prejudicial ).

A apo A-II tem a capacidade de inibir o efluxo do colesterol celular no metabolismo do HDL e consequentemente aumentar o risco de aterosclerose.

Apo A-II tem uma acção pro-inflamatória por estimular a formação de hidroperóxidos lipídicos nas células da parede arterial e induzir a transmigração monocitária, não se observando que a apo A-II proteja a oxidação.

Apo A-IV participa no transporte reverso do colesterol tendo desta forma acção anti-aterosclerótica activando LCAT, incrementa a actividade da CETP e liga e capta os HDL pelos hepatócitos.

Apo A-V tem uma relação inversa com a trigliceridemia podendo reduzir a concentração plasmática dos triglicerídeos.

Valores altos da razão apo B/apo A-I encontram-se frequentemente em indivíduos obesos.

A apo(a), estruturalmente homóloga ao plasminogéneo, é um inibidor fisiológico deste e por isto pode originar um estado de pré-coagulação, sendo assim a apo(a) considerada aterogénica e factor de risco de doença coronária. A apo(a) apresenta-se em várias isoformas sendo de maior risco de doença cardiovascular as isoformas mais pequenas.